中药肝毒性看中药炮制与应用
发布时间：2021-12-20
近年来，中药相关的药物性肝损伤（drug-induced
liver injury，DILI）受到越来越多的关注。与化学药物、生物制剂等药物相比，TCM大多成分复杂，受药材来源、产地、炮制工艺、制剂工艺等多种因素影响，临床用药讲究辨证施治，又多与其他药物联合使用，因此与肝损伤的关联性常常较难判断。近年来研究逐渐认为，除少数存在固有肝毒性的中药（如千里光、黄药子等）外，中药相关的DILI大多表现为特异质型。特异质型肝损伤（idiosyncratic
drug-induced liver injury，IDILI）由具有少量或无内在毒性的药物引起，与其特异性的代谢或免疫反应相关，发生率低，具有不可预测性，与药物剂量常无相关性，潜伏期可从数天至数年，个体差异显著，动物实验难以复制等特点[1,2]。IDILI的发生机制复杂，目前已从代谢和免疫两个方面提出了肝代谢功能障碍、炎症应激、半抗原、危险因子、免疫稳态失衡和基因多态性等机制假说[3]。女性、年龄>40岁、肝损伤基础、免疫异常活化等可能是TCM-DILI的重要风险因素[4]。在中药的使用中，除了以上可能的机制和风险因素外，中医证型、中药炮制和配伍等对中药相关的IDILI都有重要的影响。
1.中医证型
传统中医药理论特别强调机体病证状态与药物施治的关系，“辨证论治”作为中医药治疗的基本原则，实质上是以药物的偏性纠正机体的失衡状态。如“药-证”不符，不但达不到治疗效果，甚至可能导致不良反应的发生。因此在评价中药毒性时，必须充分考虑到机体状态或疾病状态的变化[5]。何首乌，炮制后补益精血，主要用于肝肾阴虚证。研究发现[6-8]，何首乌非对证治疗用于肾阳虚证大鼠时，显示出肝脏毒性作用，生首乌肝毒性大于制首乌，制首乌的毒性与剂量相关；但制首乌对证治疗肾阴虚证时，低剂量时具有保肝作用，仅在高剂量时表现出一定的肝毒性；其导致肝损伤的机制可能与影响氧化应激、细胞凋亡、能量代谢、氨基酸代谢和免疫抑制等通路有关。在肝郁证候背景下，柴胡不同组分在有效剂量范围内肝毒性降低，仅中、高剂量的柴胡醇提物与柴胡皂苷a对显示出较小的毒副作用[9]。白附片对正常和肾阳虚证大鼠毒性反应的比较研究中，正常大鼠ALT升高较模型大鼠更快，提示白附片对正常大鼠的肝毒性较对证治疗时显著[10]。这些研究结果都印证了“有故无殒”理论，在不同的机体状态下，药物对机体的作用存在差异，其原因可能与机体敏感性耐受性以及药代动力学的改变有密切关系。
2.
中药炮制
中药往往需经过炮制后再进入临床使用，纠其偏性为炮制的主要目的，既往已有许多研究证实炮制可降低有毒中药的毒性。二苯乙烯苷类是何首乌中含量最高的成分，越来越多的研究发现，二苯乙烯苷可能与何首乌的特异性肝毒性相关，而经炮制后二苯乙烯苷含量明显下降，传统的九蒸九晒含量更低[11]。李春雨等[12]研究发现，何首乌炮制前后单次灌胃 (5.4 g·kg−1)
对免疫应激模型大鼠肝脏未见损伤，而相同剂量的生首乌、制首乌对LPS诱导的免疫应激大鼠产生了一定的肝毒性，生首乌组ALT、AST显著升高并可见肝脏明显病理学改变，制首乌组未出现肝损伤。说明同样在易感机体状态下，炮制对减毒有着一定作用，临床用药选择适合炮制品规可减少不良反应的发生风险。
3.中药配伍
贺兰芝等[13]研究结果显示，六味五灵片能明显降低何首乌诱导的特异质肝损伤大鼠血浆中ALT和AST水平，减轻肝组织病理损伤和肝细胞凋亡，明显抑制NF-κB
p65的表达，减少血浆中炎症因子水平。武文星等[14]同样基于LPS免疫应激模型，发现补骨脂与赤芍配伍后可减轻补骨脂造成的肝损伤，代谢组学分析显示赤芍主要通过调节花生四烯酸代谢和甘油磷脂代谢等信号通路改善补骨脂所致血清代谢异常。研究结果提示，合理的中药配伍或预防性使用护肝药可能减少TCM-IDILI的发生或减轻肝损伤程度。李娜等[15]研究发现反式二苯乙烯苷主要通过UGT介导的II相代谢，抑制药物II相代谢酶可增加反式二苯乙烯苷潜在的肝损伤风险，该结果提示何首乌如果与具有II相代谢酶抑制作用的药物配伍使用，可能增加临床肝损伤风险。
可见，中药的肝毒性虽然可能存在易感人群，但药证不符、炮制品选择不适宜或配伍不合理仍是导致不良发应发生的原因之一。在临床使用中药时，需注意识别易感个体，辨证论治，合理配伍和联合用药，避免药物剂量过大。对于既往曾经出现过肝损伤的患者，应避免使用肝损伤药物，包括存在潜在肝损伤风险的药物。同时需要认识到仍有许多潜在易致IDILI的中药尚未发现，需不断加强中药尤其是中药饮片相关不良反应收集和上报工作，以期对TCM-IDILI有更清晰的认识，促进中药临床合理用药。
参考文献：
[1]
Chalasani NP, Maddur H, et al. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management
of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury[J]. Am J Gastroenterol. 2021,
116(5):878-898.
[2]
中华中医药学会肝胆病分会,中华中医药学会中成药分会. 中草药相关肝损伤临床诊疗指南[J]. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(5): 835-843.
[3]
潘韵铮,胡洋,李庆菊,等. 特异质型药物性肝损伤发生机制及其评价方法的研究进展[J].
中国药理学与毒理学杂志,
2020, 34(12): 946-953.
[4]朱云,李永纲,王葽,等. 595例中药导致肝损伤临床特征分析[J].
中国中西医结合杂志,
2016, 36(1): 44-48.
[5]王伽伯, 崔鹤蓉, 柏兆方,等. 精准医学下的中药安全性评价策略和方法:病证毒理学[J]. 药学学报, 2016, 51(11):
1681-1688.
[6]
徐虎军,王丽平,欧莉,等.“有故无陨”法则下基于线粒体能量代谢途径的制首乌肝毒性机制研究[J].中药药理与临床,2019,35(3):82-87.
[7]
王丽平,罗文佳,欧莉,等. “有故无殒”理论指导下基于肝细胞Bax/Bcl-2凋亡通路的何首乌“毒-证”机制研究[J]. 中药药理与临床,2019,35(6):82-87.
[8]
焦晨莉,欧莉,高峰,等. 何首乌致肾阳虚模型大鼠肝损伤的血浆代谢组学研究[J].
沈阳药科大学学报,
2018, 35(8): 620-627.
[9]
石亮.
基于大鼠肝郁证模型优化和疏肝解郁功效的柴胡效—毒关联评价[D]. 山东中医药大学, 2017.
[10]
谭勇.
白附片对正常和肾阳虚证大鼠毒性反应的比较研究[D].
中国中医科学院,
2009.
[11]于瑞丽,门伟婕,周昆,等.何首乌毒性物质基础及肝毒性机制研究进展[J].中国药物警戒,2019,16(8):496-503.
[12]
李春雨,何琴,唐进法,等. 免疫应激介导的何首乌“九蒸九晒”炮制减毒作用及代谢组学研究[J]. 药学学报, 2017, 52(7):
1069-1076.
[13]
贺兰芝,
柏兆方,
孟雅坤,等. 基于免疫调控的六味五灵片对何首乌致大鼠特异质肝损伤的防治作用[J].
中草药,
2017, 48 (1): 136-142.
[14]
武文星,郭盛,吴励萍, 等. 免疫应激介导的赤芍缓解补骨脂肝脏毒性作用评价及其调控代谢网络分析[J/OL].
药学学报.
[2021-07-07]. https://doi.org/10.13412/j.cnki.zyyl.20210609.009
[15]
李娜,宋捷,李晓菲,等.药物代谢酶抑制剂对反式二苯乙烯苷所致肝损伤易感性的影响[J].药学学报,2017,52(7):1063-1068.